Chapter 3 Chapter 2 — T2DM 病生理 + 單基因胰島素阻抗

📅 最後更新：2026-05-01（v0.1 — 鄭安哲 fellow camp Ch 33 整合）

對應 Williams 15e Ch 33 — Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus

3.1 2.1 🎯 fellow camp 老師強調的考點

鄭老師強調點 標籤 為什麼考
T2DM Pathogenesis 整體圖（病生理 8 重奏） 口試 5 分鐘 case 必畫
Insulin signaling 三 Nodes：IRS → PI3K → AKT 筆試 機轉題
Type A insulin resistance vs Donohue vs Rabson-Mendenhall 筆試 考古 突變位置（intracellular vs extracellular）
Lipodystrophy Partial vs Generalized + Leptin Tx 筆試 差異 + 治療反應
GWAS 5 metabolic traits + CREBRF 例外 筆試 考古 postprandial glucose 不是 trait
Overnutrition IR：JNK / IKK / S6K / PKC 筆試 serine/threonine 磷酸化 IRS
Drug/Stress-Induced IR（Williams 15 增列） 筆試 免疫抑制劑 / 乳癌-CLL 治療藥

3.2 2.2 📚 Williams 15e 對應段詳細病生理

3.2.1 2.2.1 T2DM Pathogenesis — 病生理 8 重奏（DeFronzo 八重奏延伸）

T2DM 不只是「胰島素阻抗 + β cell 失調」，Williams 15 強調 8 個器官同時失調：

  1. β cell 失調：Insulin 分泌減少（先 Phase 1 → 後 Phase 2）+ glucagon 不適當分泌增加
  2. α cell 失調：α cell glucagon 過度分泌（高血糖時不下降）
  3. Liver：肝糖生成增加（hepatic glucose production, HGP↑）
  4. Muscle：周邊葡萄糖利用減少（glucose uptake↓）
  5. Adipose：脂肪分解增加 → FFA↑ → 加重肝/肌肉 IR
  6. Gut：Incretin effect 減弱（GIP receptor 不敏感）
  7. Kidney：SGLT2 過度表現 → glucose 再吸收增加
  8. Brain：下視丘 leptin/insulin signaling 失調 → 食慾調控障礙

Williams 15e 額外加入：腸道菌相 (gut microbiome) + 慢性發炎 (chronic inflammation) 為第 9-10 個失調器官

3.2.2 2.2.2 Insulin Signaling — 三個關鍵節點

胰島素 → Insulin Receptor (IR, tyrosine kinase) → 自體磷酸化
   ↓
Node 1: IRS (Insulin Receptor Substrate) — 磷酸化
   ↓
Node 2: PI3K (Phosphoinositide-3-kinase) — 活化
   ↓
Node 3: AKT (Protein kinase B) — 活化
   ↓
下游效應：
   - Muscle: GLUT4 移到細胞膜 → glucose 進入
   - Adipose: 抑制脂肪分解 + GLUT4 移位
   - Liver: 抑制 gluconeogenesis + 促 glycogen 合成

3.2.3 2.2.3 組織特異性 insulin 作用

組織 Insulin 作用 備註
Muscle GLUT4 → 細胞膜，葡萄糖進入 運動活化 AMPK → GLUT4 表現增加（不需 insulin）
Adipose GLUT4 → 細胞膜；抑制 HSL（hormone-sensitive lipase） β-腎上腺素 → cAMP → PKA → 促脂解（與 insulin 對抗）
Liver 抑制 gluconeogenesis + 促 glycogenesis；輸出靠 GLUT2 Glucagon → cAMP → PKA → 肝糖裂解

3.2.4 2.2.4 單基因胰島素阻抗（Monogenic Insulin Resistance）

3.2.4.1 Insulin Receptor Mutation 三型

特徵 Type A Insulin Resistance Donohue (Leprechaunism) Rabson-Mendenhall
突變位置 Intracellular（receptor 內側） Extracellular（receptor 外側） Extracellular
發病 青春期 / 年輕成人 嬰兒期 嬰幼兒期
表現 Hyperinsulinemia + Acanthosis nigricans + Hyperandrogenism 子宮內生長遲滯 + 低血糖 + 1-2 年內死亡 凸肚、牙齒/指甲異常、松果體增生、矮小

考古題：Type A insulin resistance 敘述選錯 → extracellular mutation 是錯的（Type A 是 intracellular）

3.2.4.2 Lipodystrophic Diabetes（脂肪營養不良型糖尿病）

特徵：insulin resistance + 脂肪 loss / 錯置 + hypertriglyceridemia

類型 較常見 Leptin Gene 治療
Partial 較常見 正常或偏低（不易辨） PLIN1, LMNA (Dunnigan) 補 leptin 治療無效
Generalized 較罕見 很低（易辨） AGPAT2, PPARγ (TZD effective) 補 leptin 治療有效
  • Mandibuloacral dysplasia syndrome：LMNA 突變，臉部脂肪保留 + 出生後生長遲緩 + 顱顏與骨骼畸形
  • PPARγ mutation：TZD 治療效果顯著
  • AGPAT2：generalized lipodystrophy 主要基因

3.2.5 2.2.5 GWAS — Diabetes 5 Metabolic Traits

Williams 15e 將糖尿病相關基因分成 5 種 metabolic traits：

順序 Trait 說明
1 BMI 體重指數
2 腰圍 (Waist circumference) 腹部肥胖
3 腰臀比 (WHR) 中央型肥胖
4 空腹胰島素 β cell 功能 + IR
5 空腹血糖 β cell 失調

❌ Postprandial glucose 不是 GWAS metabolic trait（鄭老師考古題）

3.2.5.1 例外：CREBRF

  • CREBRF 突變會增加 BMI 但卻降低 DM 風險（可能因為增加的不是內臟脂肪）
  • 預估 GWAS 只找到 5-10% 的 total genetic risk

3.2.6 2.2.6 過營養誘發 IR — Serine/Threonine kinase 共同路徑

正常 insulin signaling：IRS tyrosine 磷酸化 → 活化下游

過營養 / 發炎時：Serine/Threonine kinase 活化 → IRS 異常磷酸化 → 訊號中斷

四個關鍵 ser/thr kinase：

Kinase 觸發 後果
JNK TNF-α / saturated FFA / ER stress IRS-1 Ser307 磷酸化 → IR 訊號斷
IKK NF-κB pathway / 慢性發炎 IRS-1 Ser 磷酸化 → IR 訊號斷
S6K mTOR pathway / amino acid 過量 IRS-1 Ser 磷酸化
PKC Diacylglycerol (DAG) 升高 IRS-1 Ser 磷酸化

這就是「過營養 → 慢性發炎 → IR」的分子機轉。

3.3 2.3 📘 Williams 15 update 新增點

  1. Drug and Stress-Induced Insulin Resistance（Williams 15 增列獨立段）：
    • 免疫抑制劑（calcineurin inhibitor: tacrolimus, cyclosporin）→ 乳癌/CLL 治療用藥（mTOR inhibitor: everolimus, temsirolimus）
    • 機轉：直接干擾 insulin signaling + 損害 β cell
  2. Gut microbiome + 慢性發炎：列為 T2DM pathogenesis 第 9-10 重奏
  3. Pathogenesis 圖更詳細：8 重奏 → 含 brain / kidney / gut microbiome

3.4 2.4 🇹🇼 台灣 active 指引臨床建議

3.4.1 DAROC 2022 第二型糖尿病臨床照護指引

  • T2DM 病生理在台灣特化：
    • 較高 visceral adiposity at lower BMI（亞洲 BMI ≥24 即視為過重）
    • β cell function 下降較西方人快
    • SGLT2i / GLP-1 RA 在台灣健保給付限制：A1c ≥7.5% 且 metformin / SU 無效

3.4.2 2025 內科學誌 9 學會血脂共識

  • T2DM 為高 ASCVD 風險族群：LDL-C 目標 <100 mg/dL（高風險），<70 mg/dL（極高風險）

3.5 2.5 🔢 必背數字 / 公式 / 切點

項目 數值
亞洲人 BMI 過重 ≥24
亞洲人 BMI 肥胖 ≥27
亞洲人腰圍中央肥胖（男） ≥90 cm
亞洲人腰圍中央肥胖（女） ≥80 cm
MC4R 突變盛行率（肥胖成人） 0.5-1%
GWAS 找到 total genetic risk 5-10%
CREBRF 例外 ↑BMI 但 ↓DM 風險

3.6 2.6 🏥 Cases（口試 5 分鐘模板）

3.6.1 Case 1：30 歲女性 BMI 19，hyperinsulinemia + acanthosis nigricans + 月經不規則

器官：Insulin receptor（intracellular mutation）

異常：Type A Insulin Resistance Syndrome

病生理： 1. Receptor 內側 tyrosine kinase domain 突變 → IRS 無法磷酸化 2. 高 insulin → 結合 IGF-1R → hyperandrogenism + ovarian stimulation 3. 皮膚: hyperinsulinemia → keratinocyte 增生 → acanthosis nigricans

診斷：fasting insulin 極高 + glucose 還算 OK / IR genetic test

治療：Metformin / TZD / GLP-1 RA；rh-IGF-1（嚴重時）

預後：較 Donohue 好但仍有早期糖尿病風險

3.6.2 Case 2：6 歲女童 hypertriglyceridemia 5000 + 全身肌肉肥大但脂肪缺如 + 黑色棘皮症

診斷：Generalized Lipodystrophy（AGPAT2 mutation 機率高）

治療：Metreleptin（recombinant leptin）— Generalized 有效，Partial 無效

3.7 2.7 ❓ MCQ

Q1. Type A insulin resistance 的 IR 突變位置在哪？

  1. Extracellular（receptor 外側）
  2. Intracellular（receptor 內側 tyrosine kinase domain）
  3. Transmembrane domain
  4. IRS-1 結合位

答案：B — 鄭老師考古題！

解析：Type A IR 是 intracellular（內側 tyrosine kinase）；Donohue / Rabson-Mendenhall 是 extracellular。記法：「A 在內側（A 字母在英文最前面 = 內側）」。

Q2. 下列何者不是 GWAS 糖尿病相關基因的 metabolic traits？

  1. Fasting insulin
  2. BMI
  3. WHR
  4. Postprandial glucose

答案：D — 鄭老師考古題！

解析：GWAS 5 traits：BMI、腰圍、腰臀比、空腹胰島素、空腹血糖。沒有 postprandial glucose。

Q3. Generalized lipodystrophy 與 Partial lipodystrophy 的關鍵差異？

  1. 兩者皆 leptin 治療有效
  2. Generalized leptin 很低、補 leptin 有效；Partial leptin 正常或偏低、補 leptin 無效
  3. Partial 較罕見
  4. Generalized 較難辨認

答案：B

解析：Generalized = leptin 很低 + Metreleptin 有效；Partial = leptin 正常或偏低 + 補 leptin 無效。Partial 因 leptin 沒掉得很低，反饋系統還在。

Q4. Overnutrition 引起 IR 的共同最終分子機轉？

  1. IRS tyrosine 磷酸化增加
  2. Serine/threonine kinase（JNK / IKK / S6K / PKC）活化導致 IRS serine 磷酸化
  3. IR receptor 表現減少
  4. PI3K mutation

答案：B

解析：JNK / IKK / S6K / PKC 屬 ser/thr kinase 家族，磷酸化 IRS-1 的 serine 殘基（如 Ser307），干擾 tyrosine 磷酸化的 insulin signal。

Q5. Williams 15 新增列的「Drug-Induced IR」最常見藥物類別？

  1. NSAIDs
  2. 免疫抑制劑（tacrolimus, cyclosporin）+ mTOR inhibitor（everolimus）
  3. Statin
  4. ACE inhibitor

答案：B

解析：Williams 15 新增「Drug and Stress-Induced IR」段，Calcineurin inhibitor + mTOR inhibitor + 部分乳癌/CLL 治療藥，可直接干擾 insulin signaling 並損害 β cell。

3.8 2.8 💎 Pearls + Cross-ref

3.8.1 Pearls

  1. T2DM 病生理 8 重奏 — β cell / α cell / liver / muscle / adipose / gut incretin / kidney SGLT2 / brain，Williams 15 加 microbiome + inflammation 至 10 重奏
  2. Insulin signaling 三節點：IRS → PI3K → AKT — 任一壞都會造成 IR
  3. Type A IR = intracellular（記法：A 在英文字母最前 = 內側 kinase domain）
  4. Donohue 嬰兒期、子宮內生長遲滯、1-2 年內死亡 — extracellular mutation 最嚴重
  5. GWAS 5 traits 沒有 postprandial glucose — 鄭老師考古題
  6. CREBRF 例外 — ↑BMI 但 ↓DM 風險
  7. JNK / IKK / S6K / PKC = 過營養 IR 共同機轉 — 磷酸化 IRS serine 不是 tyrosine
  8. Generalized lipodystrophy → Metreleptin 有效；Partial → 無效 — 記住兩者 leptin level 差異

3.8.2 Cross-ref

  • Williams Bible 15e：Ch 33 Pathophysiology of T2DM
  • 台灣指引精華：Ch 2 DAROC 2022 T2DM 指引
  • 本書相關：Ch 1 胰島素分泌生理（biphasic / amplifying）、Ch 5 MODY（單基因 DM 但 IR 機轉不同）、Ch 8 肥胖 + 減重（visceral adiposity 與 IR）