Chapter 8 Chapter 7 — 低血糖診斷與鑑別

📅 最後更新：2026-05-01（v0.1 — 鄭安哲 fellow camp Ch 39 整合）

對應 Williams 15e Ch 39 — Hypoglycemia

8.1 7.1 🎯 fellow camp 老師強調的考點

鄭老師強調點	標籤	為什麼考
Counterregulation 4 步驟	筆試	順序必背
HAAF 機轉 + 3 週逆轉	筆試	反覆低血糖 → 無症狀
Non-islet cell tumor：mesenchymal > HCC > 腎上腺皮質癌	筆試	pro-IGF2 / IGF2:IGF1 > 3
NIPHS vs Insulinoma：selective pancreatic arterial Ca stim	筆試 機轉
Post-RYGB hypoglycemia：6-12 月後 / 餐後 2-4h / GLP-1 過度	筆試 機轉
Antibody to insulin (Williams 15 增列)：HLA-DR4 亞洲 / 餐後晚期	筆試
C-peptide / Insulin / Glucose 數值單位：必背！	筆試 考古

8.2 7.2 📚 Williams 15e — Counterregulation

8.2.1 7.2.1 Glucose Counterregulation 4 步驟

血糖 ↓ → 觸發階梯反應：

(1) Insulin 分泌 ↓                      (~80 mg/dL；最早)
(2) Glucagon 分泌 ↑                     (~65-70 mg/dL；α cell)
(3) Epinephrine 分泌 ↑                  (~65-70 mg/dL；交感)
(4) GH + Cortisol 分泌 ↑                 (~60 mg/dL；長期)
                                                ↓
                              主觀症狀（autonomic + neuroglycopenic）
                                                ↓
                              血糖 ~50 mg/dL：意識模糊
                              血糖 ~30 mg/dL：昏迷 / 抽搐

8.2.2 7.2.2 HAAF (Hypoglycemia-Associated Autonomic Failure)

反覆低血糖會逐漸破壞 counterregulation：

反覆低血糖 → Glucagon 反應消失（T1DM 早期就壞）
          → Epinephrine 反應減弱
          → 自律神經症狀消失（hypoglycemic unawareness）
          → 越來越嚴重的低血糖

逆轉 HAAF：至少 3 週嚴格避免低血糖，可以恢復 epinephrine 反應 + 自覺症狀

8.3 7.3 📚 Hypoglycemia 鑑別 — Whipple’s Triad

Whipple’s triad（診斷準則）：

1. 低血糖症狀 (autonomic + neuroglycopenic)
2. 抽血血糖低（<55 mg/dL，或 <70 in DM）
3. 補糖後症狀緩解

8.3.1 7.3.1 鑑別策略 — 兩大族群

族群	主要原因
Ill or medicated	藥物 / 多重器官失調 / 腫瘤 / 重症
Seemingly-well	Insulinoma / NIPHS / Post-RYGB / Anti-insulin Ab

8.4 7.4 📚 Etiologies in Ill or Medicated

8.4.1 7.4.1 Drug-induced

• Insulin / SU（最常見糖尿病藥物所致）
• Quinolones（gatifloxacin > moxifloxacin）
• Quinine
• Pentamidine
• Indomethacin
• IGF-1 (mecasermin)

8.4.2 7.4.2 Critical illness / 多重器官失調

• 肝衰竭 / 心衰竭 / 敗血症
• 重度 malnutrition / 神經性厭食症
• Adrenal insufficiency（→ Ch 15）
• 嚴重 hypothyroidism

8.4.3 7.4.3 Non-Islet Cell Tumor (NICT) — Williams 15 強調

腫瘤類型順序：mesenchymal > HCC > 腎上腺皮質癌

8.4.3.1 機轉

• 分泌過多的 pro-IGF2（少數分泌 IGF1）
• pro-IGF2 有類似 insulin 作用 → 低血糖

8.4.3.2 Lab 特徵

• free IGF2 ↑（總量可能正常）
• low IGF1（pro-IGF2 抑制 GH 分泌 → 連帶 IGF1 低）
• IGF2 / IGF1 ratio > 3（重要切點）

8.4.3.3 Treatment

• 手術 / 放射治療 / 化學治療減少腫瘤體積 → 可能緩解
• 藥物：Steroid（IGF2 清除 ↑ + 昇糖）、Octreotide、生長激素（可能刺激腫瘤生長，末期再用）

8.5 7.5 📚 Etiologies in Seemingly-Well

愛考機轉、臨床表現、治療

8.5.1 7.5.1 Insulinoma

特徵	數值
大小	大多 <2 cm，β cell tumor
部位	胰臟均勻分布
惡性比例	<10%
與 MEN1	約 5% 為 MEN1 一部分
診斷 gold standard	72 小時 fasting test
影像	EUS / CT / MR / pancreatic scintigraphy
治療	手術切除（enucleation 或 partial pancreatectomy）

8.5.1.1 72 hr fasting test 標準（同時抽 glucose / insulin / C-peptide / proinsulin / β-hydroxybutyrate）

項目	數值
Glucose	<55 mg/dL
Insulin	≥3 μU/mL（≥18 pmol/L）
C-peptide	≥0.6 ng/mL（≥0.2 nmol/L）
Proinsulin	≥5 pmol/L
β-hydroxybutyrate	≤2.7 mmol/L
Sulfonylurea screen	陰性

8.5.2 7.5.2 Nesidioblastosis (NIPHS)

Non-Insulinoma Pancreatogenous Hypoglycemia Syndrome

• β cell 瀰漫性增生（不是單一腫瘤）
• 影像無法明確找出病灶
• 鑑別關鍵：Selective pancreatic arterial calcium stimulation test（SACST）— 注 Ca 進胰臟分區動脈，若某段 insulin 急速上升 → 該段為過度活躍區
• 治療：飲食、Acarbose、Diazoxide、Octreotide、partial pancreatectomy（依 SACST 範圍）

8.5.3 7.5.3 Post-Gastric Bypass (Roux-en-Y) Hypoglycemia

特徵	數值 / 機轉
時序	多在術後 6-12 個月發生
時間點	餐後 2-4 小時內（不是空腹）
機轉	食物過快進入遠端小腸 → GLP-1 過度分泌 → 大量胰島素釋放
治療	飲食（小頻餐 + 低 GI）、Diazoxide、Octreotide、Acarbose

與 Insulinoma 鑑別：post-RYGB 餐後低血糖；Insulinoma 空腹+餐後皆可 低血糖

8.5.4 7.5.4 Antibody to Insulin（Williams 15 增列）

又稱 Insulin Autoimmune Syndrome (Hirata Disease)

• 患者通常有其他自體免疫疾病病史
• 亞洲人發生率較高，可能與 HLA-DR4 等位基因有關
• 低血糖發生在餐後晚期（進食後分泌 insulin 並與抗體結合，之後又解離 → 後段大量 free insulin → 低血糖）
• 治療：
  • Glucocorticoid（first-line）
  • Plasmapheresis 或 Rituximab
  • 飲食輔助：睡前 uncooked cornstarch（未煮熟玉米澱粉） 或 overnight intragastric glucose infusion

8.5.4.1 與 Insulinoma 鑑別

項目	Insulinoma	Antibody to Insulin
低血糖時段	空腹 + 餐後	餐後晚期
Insulin level	↑	極高（與 Ab 結合）
C-peptide	↑	不成比例（內源仍正常）
Anti-insulin Ab	-	+
影像	胰臟腫瘤	無

8.6 7.6 📚 Hypoglycemia Diagnostic Approach

8.6.1 7.6.1 必背數值單位（鄭老師強調！）

📌 數值單位要記，考試單位要看清楚！！

項目	換算
C-peptide	0.2 nmol/L ≈ 0.6 ng/mL
Insulin	3 μU/mL ≈ 18 pmol/L
Glucose	55 mg/dL ≈ 3.06 mmol/L

8.6.2 7.6.2 鑑別流程

1. Glucose < 55 mg/dL + Whipple's triad 確認
2. 同時抽：Insulin / C-peptide / Proinsulin / Anti-insulin Ab / SU 篩檢 / β-hydroxybutyrate
3. 結果判讀：
   ┌─ Insulin ↑ + C-peptide ↑ → endogenous insulin 過度
   │   ├─ SU 陽性 → SU-induced
   │   ├─ SU 陰性 + 影像有腫瘤 → Insulinoma
   │   ├─ SU 陰性 + 影像無 → NIPHS（做 SACST）/ Post-RYGB
   ├─ Insulin ↑ + C-peptide normal/↓ → exogenous insulin / Anti-insulin Ab
   │   ├─ Anti-insulin Ab + → Insulin autoimmune syndrome
   │   └─ Anti-insulin Ab - → factitious / 外因 insulin
   └─ Insulin ↓ + C-peptide ↓ → IGF2 / NICT / 多重器官失調
       └─ IGF2/IGF1 > 3 → NICT

8.7 7.7 📘 Williams 15 update 新增點

1. Antibody to Insulin（Insulin Autoimmune Syndrome）— Williams 15 增列為 seemingly-well 第 4 大鑑別
2. HLA-DR4 亞洲族群相關
3. Uncooked cornstarch 治療策略
4. HAAF 3 週逆轉：避免低血糖
5. NICT IGF2:IGF1 > 3 為決定性切點

8.8 7.8 🇹🇼 台灣 active 指引臨床建議

8.8.1 CSEM 副甲狀腺新知 / 內分泌專刊

• 台灣 Insulin Autoimmune Syndrome 案例不少（HLA-DR4 比例高）
• 警惕含 sulfhydryl drug 誘發：methimazole（甲狀腺亢進治療常見藥）、α-lipoic acid、captopril → 抗體形成

8.8.2 DAROC 糖尿病低血糖（含於 T1DM/T2DM 指引）

• T1DM 低血糖 Level 1: 70 mg/dL；Level 2 (clinically important): <54 mg/dL；Level 3 (severe): 需他人協助
• 反覆低血糖 → 評估 HAAF → 抬高 A1c 目標 + 強化 CGM

8.9 7.9 🔢 必背數字 / 公式 / 切點

項目	數值
低血糖 cutoff (general)	<55 mg/dL
低血糖 cutoff (DM)	<70 mg/dL
C-peptide normal/low cutoff	<0.6 ng/mL (0.2 nmol/L)
Insulin during hypoglycemia	≥3 μU/mL (18 pmol/L) suggests endogenous
Proinsulin	≥5 pmol/L
β-hydroxybutyrate	≤2.7 mmol/L (suggests insulin/IGF excess)
IGF2:IGF1	>3 → NICT
HAAF 逆轉時間	3 週
Post-RYGB hypoglycemia 時序	6-12 個月
Post-RYGB 低血糖時段	餐後 2-4h

8.10 7.10 🏥 Cases（口試 5 分鐘模板）

8.10.1 Case 1：45 歲女性 反覆昏厥 5 個月，自我血糖測 32 mg/dL，HbA1c 5.2%

Whipple’s triad 確認後 → 72hr fast：

結果：Glucose 38 / Insulin 28 / C-peptide 4.5 / Proinsulin 25 / β-OH-B 1.0 / SU 陰性

診斷思路：Insulin ↑ + C-peptide ↑ + SU 陰性 + 影像有 1.5cm pancreatic tail mass → Insulinoma

治療：Enucleation（< 2 cm 良性 insulinoma）；MEN1 篩檢

預後：手術成功率 >90%；未切惡性 5 年存活 ~30%

8.10.2 Case 2：50 歲女性 RYGB 術後 9 個月 餐後 3hr 暈眩冒冷汗

想到 Post-RYGB hypoglycemia：

機轉：dumping syndrome 樣 — 食物過快達遠端小腸 → GLP-1 過度 → 過度 insulin

治療：Diet first（小頻餐、低 GI、避免單醣）→ Acarbose → Diazoxide / Octreotide

不用手術（除極嚴重）

8.10.3 Case 3：65 歲男性 8 個月 體重 ↓ 10 kg + 餐後 4-5 hr 低血糖；CT 顯示後腹腔 8cm 軟組織腫瘤

想到 NICT（mesenchymal tumor，size 大，pro-IGF2 過度）

Lab：Glucose 38 / Insulin <2 / C-peptide <0.5 / IGF1 ↓ / IGF2 normal but IGF2/IGF1 > 3 → 確認

治療：手術切除腫瘤；不能切 → Steroid + Octreotide

8.11 7.11 ❓ MCQ

Q1. 反覆低血糖後恢復 epinephrine 反應與自覺症狀需要至少多久？

1. 1 天
2. 1 週
3. 3 週
4. 3 個月

答案：C

解析：HAAF 至少 3 週嚴格避免低血糖，才能恢復 counterregulation。

Q2. Non-islet cell tumor 引起低血糖最特徵的 lab？

1. Insulin 高
2. C-peptide 高
3. IGF2/IGF1 比值 > 3
4. Anti-insulin Ab 陽性

答案：C

解析：NICT 分泌 pro-IGF2 → 抑制 GH → IGF1 低；free IGF2 升高（總量可能仍正常）→ IGF2:IGF1 > 3 為決定性切點。Insulin & C-peptide 都會低（pro-IGF2 抑制 β cell）。

Q3. Post-RYGB hypoglycemia 機轉？

1. Dumping syndrome 高血糖反彈
2. 食物過快進入遠端小腸 → GLP-1 過度分泌 → 大量 insulin
3. Vit B12 缺乏
4. Adrenal insufficiency

答案：B

解析：RYGB 後食物 bypass 胃 → 直達 jejunum → L cell 大量 GLP-1 + 過度 insulin → 餐後 2-4h 低血糖。多在術後 6-12 月發生。

Q4. Insulin Autoimmune Syndrome (Hirata) 治療一線？

1. Insulin
2. Glucocorticoid
3. Octreotide
4. Pancreatectomy

答案：B

解析：Glucocorticoid 為 first-line（抑制 Ab 產生）。Plasmapheresis / Rituximab 為 refractory。睡前 uncooked cornstarch 為飲食輔助。

Q5. C-peptide 0.2 nmol/L 等於多少 ng/mL？

1. 0.2
2. 0.4
3. 0.6
4. 1.2

答案：C — 鄭老師強調！

解析：C-peptide 換算：0.2 nmol/L ≈ 0.6 ng/mL。Insulin: 3 μU/mL ≈ 18 pmol/L。Glucose: 55 mg/dL ≈ 3.06 mmol/L。

Q6. Selective pancreatic arterial calcium stimulation test 用於？

1. Insulinoma 確認診斷
2. NIPHS 鑑別與切除範圍
3. Glucagonoma
4. MEN1 篩檢

答案：B

解析：SACST 注 Ca 至胰臟分區動脈；NIPHS β cell 瀰漫增生影像找不到，靠 SACST 看哪段 insulin 急升 → 決定 partial pancreatectomy 範圍。

8.12 7.12 💎 Pearls + Cross-ref

8.12.1 Pearls

1. Whipple’s triad = 確診低血糖的金科玉律
2. Counterregulation 順序：Insulin↓ → Glucagon → Epi → GH/Cortisol
3. HAAF 3 週逆轉 — T1DM 反覆低血糖最重要的處理
4. NICT 三連發：mesenchymal > HCC > 腎上腺皮質癌；pro-IGF2；IGF2:IGF1 > 3
5. NIPHS = β cell 瀰漫增生，影像看不到，SACST 是關鍵檢查
6. Post-RYGB：6-12 月 / 餐後 2-4h / GLP-1 過度
7. Insulin Autoimmune Syndrome (Williams 15 新)：HLA-DR4 亞洲 / 餐後晚期 / Steroid 一線 / cornstarch 飲食
8. C-peptide 0.2 nmol/L = 0.6 ng/mL（鄭老師考古數值單位題）
9. 72hr fast = Insulinoma 診斷 gold standard
10. Counterregulation in T1DM：glucagon 反應早就壞了（不是 epinephrine 先壞）

8.12.2 Cross-ref

• Williams Bible 15e：Ch 39 Hypoglycemia
• 台灣指引精華：Ch 1 DAROC 2026 T1DM、Ch 2 DAROC 2022 T2DM（低血糖部分）
• 本書相關：Ch 4 T1DM（HAAF 與 T1DM）、Ch 5 MODY 2 (GCK 突變 mild fasting hyperglycemia)、Ch 8 RYGB 術後（→ post-RYGB hypoglycemia）、Ch 18 MEN1（Insulinoma 5% 為 MEN1）、Ch 15 Adrenal insufficiency