Chapter 16 Chapter 15 — 腎上腺皮質 (Adrenal Cortex)

📅 最後更新：2026-05-01（v0.1 — 葉雲凱 fellow camp Adrenal Cortex 整合）

對應 Williams 15e Ch 13 — The Adrenal Cortex

葉老師標「2021 年腎上腺疾病新知 — 很重要！！！」

16.1 15.1 🎯 fellow camp 老師強調的考點

葉老師強調點 標籤 為什麼考
Cortisol-secreting adenoma PRKACA L205R 筆試 50% somatic mutation
PPNAD (PRKAR1A 70%) + Carney complex 筆試
Bilateral macronodular adrenal hyperplasia (BMAH) 筆試 ARMC5 + aberrant receptors（GIP/V1/β/LH/serotonin/AT1）
Cushing disease (90% micro / 10% macro) 筆試 USP8 mutation 40%
Cushing 鑑別表：HDDST / CRH / IPSS 筆試
HSD11B2 placenta inactivates cortisol 筆試 為什麼孕婦 cortisol ↑ 但胎兒不受影響
PC1 / PC2 cleavage of POMC 筆試 PC2 不在 pituitary
Anti-21OH antibody 最常見 筆試 Addison’s autoimmune
CAH 4 型：21-OH / 11β-OH / 17α-OH / 3β-HSD 筆試 機轉 Williams 圖必背
Estrogen → ↑CBG 筆試
PRL 仿胎盤 ACTH (HSD11B2)

16.2 15.2 📚 Adrenal Cortex 解剖 + 合成

16.2.1 15.2.1 三層分區

Zona glomerulosa (外):  Aldosterone (mineralocorticoid)
Zona fasciculata (中):  Cortisol (glucocorticoid)
Zona reticularis (內):  DHEAS / androgen
Medulla (核心):       Catecholamines

16.2.2 15.2.2 Cortisol-CBG 動力學

  • Estrogen → ↑CBG (cortisol-binding globulin)：懷孕 / OCP 致 total cortisol ↑（free cortisol 不變）
  • HSD11B2 在 placenta：將 cortisol → cortisone（避免胎兒過度暴露）
    • HSD11B2 突變 → AME (Apparent Mineralocorticoid Excess)（→ Ch 16）

16.2.3 15.2.3 POMC Processing（葉老師標 PC1/PC2）

POMC → PC1 (前激素轉化酶 1) cleavage → ACTH + β-LPH
                                          ↓
                                    PC2 cleavage
                                          ↓
                              α-MSH + CLIP + γ-MSH + β-endorphin

PC1 表現：  Anterior pituitary, Hypothalamus
PC2 表現：  Neurointermediate lobe, Hypothalamus, Skin, Pancreatic islets
           **(沒有 anterior pituitary！)**

皮膚色素 in Addison’s disease：來自 α-MSH（POMC processing 在 skin），不是 ACTH 直接

16.3 15.3 📚 Cushing’s Syndrome — 鑑別

16.3.1 15.3.1 病因分類

分類 病因
ACTH-dependent Cushing’s disease (pituitary, 70%) / Ectopic ACTH (15%) / Ectopic CRH (rare)
ACTH-independent Adrenal adenoma (10%) / Adrenal carcinoma (rare) / PPNAD / BMAH
Iatrogenic / Pseudo Exogenous steroid（最常見）/ Pseudo-Cushing（depression, alcohol）

16.3.2 15.3.2 Adrenal-driven Cushing 三大型（葉老師標）

16.3.2.1 Cortisol-secreting Adrenal Adenoma

  • 50% somatic mutation of PRKACA (hotspot L205R)

16.3.2.2 Primary Pigmented Nodular Adrenal Hyperplasia (PPNAD)

  • Nodules 2-4 mm, black or brown
  • Atrophic adjacent adrenal tissue
  • Carney complex 一部分
  • Familial autosomal dominant PPNAD：70% germline mutation of PRKAR1A
  • 治療：雙側腎上腺切除

16.3.2.3 Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia (BMAH)

  • Nodules >5 mm, nonpigmented
  • Aberrant receptor expression：GIP / Vasopressin V1 / β-adrenergic / LH / Serotonin / Angiotensin AT1
    • GIP-dependent → Food-induced Cushing（餐後 cortisol ↑）
    • V1-dependent → 站立後 cortisol ↑
    • β-adrenergic → 運動後 cortisol ↑
    • LH → 月經週期 / 懷孕 cortisol ↑
  • 25-55% germline mutation of ARMC5

16.3.3 15.3.3 Cushing’s Disease

  • 90% microadenoma, 10% macroadenoma（more invasive）
  • Monoclonal origin
  • 20-30% recurrence on very long-term follow-up
  • 40% somatic missense mutations in USP8 (ubiquitin-specific protease 8)
  • 10-40% with bilateral adrenocortical hyperplasia and nodules

16.3.4 15.3.4 Cushing’s Syndrome — 診斷流程

16.3.4.1 篩檢三選一

  1. 24 hr urinary free cortisol ≥3 倍 ULN
  2. Late-night salivary cortisol ↑ (兩次)
  3. Low-dose dex suppression test (1 mg overnight): morning cortisol >1.8 μg/dL

16.3.4.2 確認後 — ACTH 鑑別

ACTH 同時抽
  ├─ ACTH < 5 pg/mL → ACTH-independent (adrenal) → CT
  └─ ACTH ≥ 10 pg/mL → ACTH-dependent → 進階測試
                                            ↓
                              **HDDST + CRH test + Pituitary MRI**
                                            ↓
                              ├─ HDDST suppression + CRH response → Cushing's disease
                              └─ HDDST 不抑制 + CRH 無反應 → Ectopic ACTH

16.3.5 15.3.5 葉老師原表 — Cushing’s Disease vs Ectopic ACTH

項目 Cushing’s Disease Ectopic ACTH
ACTH Normal or high High
發生 Hypokalemia 較低 較高（GLU + ACTH 過量）
HDDST >50% suppression V (yes) X (no)
CRH test ACTH/Cortisol 上升 No response
Image Sella MRI + IPSS Whole body CT

16.3.6 15.3.6 Inferior Petrosal Sinus Sampling (IPSS) — Gold Standard

  • 雙側 IPS 抽 ACTH（baseline + post-CRH）
  • Center:peripheral ratio：
    • Baseline ≥2 或 post-CRH ≥3 = Cushing’s disease
  • 也可定位 (left/right) 微腺瘤

16.3.7 15.3.7 治療

病因 治療
Cushing’s disease TSS (first-line) → Pasireotide / Cabergoline / Mifepristone / RT
Ectopic ACTH Treat tumor → Adrenal surgery / Ketoconazole / Metyrapone
Adrenal adenoma Adrenalectomy
PPNAD Bilateral adrenalectomy
BMAH Bilateral adrenalectomy

16.3.7.1 藥物（adjunctive）

藥物 機轉
Ketoconazole 抑制多個 steroidogenesis 酶
Metyrapone 抑制 11β-hydroxylase
Mitotane 抑制 + 破壞 adrenocortical cells（用於 ACC）
Osilodrostat 抑制 11β-hydroxylase（新藥，FDA 2020）
Pasireotide SSTR5 agonist（pituitary corticotroph）
Cabergoline DA agonist（部分 Cushing’s disease 對 D2）
Mifepristone Glucocorticoid receptor antagonist

16.4 15.4 📚 Adrenal Insufficiency / Addison’s Disease

16.4.1 15.4.1 原因分類

類別 原因
1° (Primary, Addison’s) Autoimmune (most, anti-21OH+) / TB / 真菌 / 出血 / Adrenoleukodystrophy / Bilateral adrenalectomy
2° (Secondary) Pituitary insufficiency / 長期外因 steroid
3° (Tertiary) Hypothalamic

16.4.2 15.4.2 Anti-21OH Antibody（葉老師強調最常見）

  • 最常見的 autoimmune Addison’s
  • 對應 21-hydroxylase 缺乏（與 CAH 21-OH 部分重疊）

16.4.3 15.4.3 Addison vs Secondary 鑑別

特徵 1° (Addison) 2° / 3°
ACTH ↑↑ ↓ 或正常
Cortisol ↓ ↓
Aldosterone ↓ (mineralocorticoid 缺乏) 正常（aldosterone 由 RAS 控制）
Skin pigmentation ↑ (POMC → α-MSH 過多) 無
Hyponatremia + + (mild)
Hyperkalemia + (no aldosterone) -

16.4.4 15.4.4 ACTH Stim Test (Synacthen / Cosyntropin)

  • 250 μg IV / IM
  • 30 / 60 min cortisol：peak ≥ 18-20 μg/dL = 正常
  • <18 μg/dL → adrenal insufficiency

急性 2° AI (<3 個月)：ACTH stim 可能仍正常（adrenal 還沒萎縮）→ 需 ITT 或 metyrapone test

16.4.5 15.4.5 治療

階段 治療
慢性替代 Hydrocortisone 15-25 mg/d divided（或 prednisone 5-7.5）
+ Fludrocortisone 0.05-0.2 mg/d（1° 才需要）
+ DHEA 25-50 mg/d（女 libido）
Stress dose 一般感染 / 中度 procedure: triple oral dose × 1-2 d
大手術 / 重症: Hydrocortisone 100 mg IV q8h
Adrenal crisis Hydrocortisone 100 mg IV bolus + 200 mg/24h infusion + IV fluid + 治療誘因

16.5 15.5 📚 Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) — 4 型

16.5.1 15.5.1 21-Hydroxylase Deficiency（最常見，95%）

17-OHP ──X(21-OH)── 11-deoxycortisol → Cortisol  缺
Progesterone ──X(21-OH)── DOC → Aldosterone     缺
                              ↓
                         前驅累積 → DHEA / Androgen ↑
                              ↓
                Females: ambiguous genitalia at birth
                Males:   precocious puberty
                Both:    salt-wasting (severe form)

16.5.1.1 三型臨床

嚴重度 表現
Classic salt-wasting 出生 hypotension + 低 Na + 高 K（必急救）
Classic simple virilizing 女嬰 ambiguous genitalia / 男孩 precocious puberty
Non-classic (late-onset) 青春期 hirsutism / 月經紊亂（fellow 常見）

16.5.1.2 診斷

  • 17-OH-progesterone (17-OHP) >2000 ng/dL baseline 或 stim
  • ACTH stim → 17-OHP >2000 確認

16.5.1.3 治療

  • Hydrocortisone（pediatric 多次）+ Fludrocortisone（salt-wasting）
  • 監測：身高 / 17-OHP / androstenedione / DHEAS

16.5.2 15.5.2 11β-Hydroxylase Deficiency（5%）

11-deoxycortisol ──X(11β-OH)── Cortisol  缺
DOC ──X(11β-OH)── Aldosterone           缺，但 DOC 累積！
                                          ↓
                  DOC = mineralocorticoid → HTN + Hypokalemia

表現：HTN + Virilization（**與 21-OH 區別 — 21-OH 是 hypotension）

16.5.3 15.5.3 17α-Hydroxylase Deficiency（罕見）

Pregnenolone ──X(17α)── 17-OH preg / DHEA  缺  → 無性激素
Progesterone ──X(17α)── 17-OH prog        缺
                                            ↓
                           DOC + Aldosterone 路徑保留
                                            ↓
                                 HTN + Hypokalemia
                                 + 性發育不全 (女:無 puberty / 男:外觀女)

16.5.4 15.5.4 3β-HSD Type 2 Deficiency

Pregnenolone ──X(3β-HSD)── Progesterone     缺
17-OH preg ──X── 17-OH prog                 缺
DHEA ──X── Androstenedione                  缺
            ↓
       Pregnenolone 等 Δ5 累積
            ↓
   微弱 mineralocorticoid 活性
       男嬰外觀女 / 女嬰 mild virilization

16.5.5 15.5.5 Williams Endocrine Society 2018 CAH Guideline

  • 21-OH 為主，新生兒篩檢必含
  • Long-acting hydrocortisone（Plenadren 等）討論中

16.6 15.6 📘 Williams 15 update 新增點

  1. PRKACA L205R for cortisol adenoma 50% (Williams 15 specific mutation)
  2. PPNAD PRKAR1A 70% germline
  3. BMAH ARMC5 25-55% germline + aberrant receptors
  4. USP8 40% in Cushing’s disease
  5. Osilodrostat (FDA 2020) 為 Cushing 新藥
  6. Endocr Pathol 2022 adrenal classification 整合

16.7 15.7 🇹🇼 台灣 active 指引臨床建議

16.7.1 2021 CSEM 腎上腺疾病新知（葉老師標：「很重要！！！」）

  • 涵蓋本章所有重點
  • 與 Endocrine Society 國際 guideline align

16.7.2 2016 台灣 Cushing’s disease 共識（內科學誌 27:295-308）

  • Lancet D&E 2021 update align（葉老師標）

16.7.3 健保

  • Hydrocortisone / Fludrocortisone：健保
  • Ketoconazole / Metyrapone：健保
  • Mitotane：健保（ACC）
  • Osilodrostat / Pasireotide：自費
  • Mifepristone (Korlym)：自費

16.8 15.8 🔢 必背數字 / 公式 / 切點

項目 數值
1mg DST cutoff morning cortisol >1.8 μg/dL → fail
24h UFC cutoff ≥3× ULN
ACTH-independent ACTH cutoff <5 pg/mL
ACTH-dependent ACTH cutoff ≥10 pg/mL
HDDST 8 mg dex overnight 或 2 mg q6h × 48 hr
HDDST suppression cutoff >50% (Cushing’s disease)
IPSS Center:Peripheral baseline ≥2
IPSS Center:Peripheral post-CRH ≥3
ACTH stim peak cutoff ≥18-20 μg/dL
Cushing’s disease 90% micro ✓
Cushing’s disease USP8 40%
Cortisol adenoma PRKACA L205R 50%
PPNAD PRKAR1A germline 70%
BMAH ARMC5 germline 25-55%
17-OHP cutoff (CAH) >2000 ng/dL

16.9 15.9 🏥 Cases（口試 5 分鐘模板）

16.9.1 Case 1：35 歲女 cushingoid + ACTH 65 pg/mL + 1mg DST 失敗 + 24h UFC 5×

5 分鐘版：

器官：Pituitary corticotroph

異常：ACTH-dependent Cushing

進階： 1. HDDST: 8 am cortisol 從 30 → 12（>50% suppression）→ 提示 Cushing’s disease 2. CRH test: ACTH/cortisol 上升 → 也提示 Cushing’s disease 3. Pituitary MRI: 4 mm microadenoma 不確定 → IPSS C:P >2 + post-CRH >3

治療：TSS (>80% remission for microadenoma)

若 TSS 失敗：Pasireotide / Cabergoline / Osilodrostat → RT → Bilateral adrenalectomy

16.9.2 Case 2：40 歲女 餐後 cortisol ↑ + 雙側腎上腺多結節 + 影像 multiple >5mm 結節

想到 BMAH（食物誘發 → GIP-dependent aberrant receptor）

基因：ARMC5 germline mutation (25-55%)

治療：Bilateral adrenalectomy + Long-term replacement

16.9.3 Case 3：5 歲女童 ambiguous genitalia + hypotension + Na 125 + K 6.5

想到 21-OH CAH classic salt-wasting

確認：17-OHP >5000 ng/dL

急救：IV Hydrocortisone + Fludrocortisone + saline + glucose

長期：HC pediatric 多次 + Fludrocortisone + 監測 17-OHP / 身高

16.10 15.10 ❓ MCQ

Q1. PPNAD 最常見 germline mutation？

  1. PRKACA
  2. PRKAR1A
  3. ARMC5
  4. USP8

答案：B

解析：PPNAD 70% germline PRKAR1A → Carney complex 部分。PRKACA 是 cortisol adenoma somatic；ARMC5 是 BMAH；USP8 是 Cushing’s disease somatic。

Q2. 餐後 cortisol ↑ 是哪種 aberrant receptor？

  1. V1
  2. GIP
  3. β-adrenergic
  4. LH

答案：B

解析：BMAH GIP-dependent → 餐後 GIP 分泌 → 刺激 cortisol（Food-induced Cushing）。

Q3. Cushing’s disease 鑑別 ectopic ACTH 何者錯誤？

  1. Cushing’s disease HDDST >50% suppression
  2. Ectopic ACTH CRH 反應差
  3. Cushing’s disease ACTH 大幅升高 + 重度低鉀
  4. Cushing’s disease 偏好 IPSS

答案：C

解析：Cushing’s disease ACTH 正常或輕度升高 + 較少 hypokalemia；Ectopic ACTH 大幅升高 + 重度低鉀（mineralocorticoid 過度活化）。

Q4. Addison’s disease 自體免疫 antibody 最常見？

  1. Anti-thyroid peroxidase
  2. Anti-21-hydroxylase
  3. Anti-GAD
  4. Anti-mitochondria

答案：B

解析：Anti-21OH 是 autoimmune Addison’s 最常見（與 CAH 21-OH 不同 — 一個是 antibody, 一個是基因缺失）。

Q5. 11β-hydroxylase deficiency CAH 表現特徵？

  1. Hypotension + virilization
  2. Hypertension + virilization
  3. Hypotension + 性發育不全
  4. Normotension + 無症狀

答案：B

解析：11β-OH 缺乏 → DOC 累積（mineralocorticoid 活性）→ HTN + Hypokalemia + virilization。21-OH 缺乏 → hypotension（DOC 也缺）+ virilization。

Q6. 17α-hydroxylase deficiency 表現特徵？

  1. Virilization + hypotension
  2. HTN + 性發育不全（女無 puberty / 男外觀女）
  3. HTN + virilization
  4. Cushingoid

答案：B

解析：17α-OH 缺乏 → 無性激素（女無 puberty / 男外觀女） + DOC + Aldosterone 路徑保留 → HTN + Hypokalemia。

16.11 15.11 💎 Pearls + Cross-ref

16.11.1 Pearls

  1. PRKACA L205R = cortisol adenoma 50% somatic
  2. PRKAR1A = PPNAD 70% germline + Carney complex
  3. ARMC5 = BMAH 25-55% germline + aberrant receptors (GIP/V1/β/LH/serotonin/AT1)
  4. USP8 = Cushing’s disease 40% somatic
  5. Cushing’s disease 90% micro / 10% macro / 20-30% recurrence
  6. Anti-21OH = autoimmune Addison’s 最常見
  7. CAH 21-OH 缺：低血壓 + virilization + 鹽流失
  8. CAH 11β-OH 缺：HTN + virilization
  9. CAH 17α-OH 缺：HTN + 性發育不全
  10. HSD11B2 placenta 阻 cortisol → 胎兒；突變 → AME (Ch 16)
  11. PC2 沒有 anterior pituitary（記憶口訣）
  12. HDDST >50% suppression = Cushing’s disease
  13. IPSS C:P 基線 ≥2 / post-CRH ≥3 = Cushing’s disease

16.11.2 Cross-ref

  • Williams Bible 15e：Ch 13 The Adrenal Cortex
  • 台灣指引精華：Ch 24 2021 CSEM 腎上腺新知
  • 本書相關：Ch 14 Pituitary（Cushing’s disease 來源）、Ch 16 內分泌性高血壓（PA, AME, Pheo）、Ch 18 MEN1（Cushing’s 共病）、Ch 19 性腺（CAH 影響 puberty）