Chapter 10 Chapter 9 — 血脂異常 (Disorders of Lipoprotein Metabolism)

📅 最後更新：2026-05-01（v0.1 — 鄭安哲 fellow camp Ch 41 整合）

對應 Williams 15e Ch 41 — Disorders of Lipoprotein Metabolism

10.1 9.1 🎯 fellow camp 老師強調的考點

鄭老師強調點	標籤	為什麼考
NPC1L1 + ezetimibe / sitosterolemia (ABCG5/8)	筆試考古	sitosterolemia 治療 = ezetimibe
Cholesterol synthesis HMG-CoA reductase	筆試	statin 機轉
ACAT1 (macrophage 動脈硬化) vs ACAT2 (肝/小腸 absorption)	筆試
Lp(a) Williams 15 篇幅大幅增加	筆試	APO(a) + APOB100 雙硫鍵 / kringle / 干擾血栓溶解
Lp(a) ≥50 mg/dL ASCVD 高風險（~20% 人口）	筆試
CETP：CE / TG 互換	筆試
Major apolipoproteins：A4/B48 在小腸；其餘肝合成	筆試
TG/LDL/HDL 異常表（congenital + acquired）	筆試	大表必背
LDL-C target + 30 法則	口試
Statin / Ezetimibe / Bempedoic acid / PCSK9i / Inclisiran	筆試 + 口試	機轉 + 降幅

10.2 9.2 📚 Cholesterol Metabolism

10.2.1 9.2.1 Absorption（小腸吸收）

飲食 cholesterol + plant sterols
   → 透過 NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) 吸收進腸道細胞
   → ABCG5 / ABCG8 將 plant sterols 送回腸道
                                 ↑
                       此處突變 → sitosterolemia
                       （無法排回植物固醇 → 過度吸收）

NPC1L1 = Ezetimibe 標的

Sitosterolemia 治療：限制飲食植物固醇 + Ezetimibe

10.2.2 9.2.2 Synthesis（肝細胞合成）

Acetyl-CoA → HMG-CoA reductase（速率決定步驟）→ Cholesterol
                  ↑
                Statin 抑制
                  ↓
肝細胞內膽固醇 ↓ → SREBP-2 活化 → LDL receptor ↑ → 血漿 LDL ↓

10.2.3 9.2.3 Storage

細胞 free cholesterol → 內質網 ACAT (acyl CoA:cholesterol acyltransferase) 轉成 cholesteryl ester → 儲存於 lipoprotein
ACAT1：macrophage → 動脈粥狀硬化
ACAT2：肝 + 小腸 → 膽固醇吸收

10.2.4 9.2.4 Excretion

肝 → 膽固醇 + bile acid → 膽道 → 腸（部分腸肝循環 by ASBT）
Bile acid sequestrant (cholestyramine) 阻斷腸肝循環

10.3 9.3 📚 Lipoprotein Structure & Metabolism

10.3.1 9.3.1 Lipoprotein 結構

部位	內容
表面	Phospholipids + Free cholesterol + Apolipoproteins（hydrophilic 向外、hydrophobic 向內）
核心	TG + Cholesteryl esters

10.3.2 9.3.2 Major Apolipoproteins

幾乎都在肝臟合成，唯二例外：

Apo	合成部位	主要 lipoprotein
A4	小腸	Chylomicron
B48	小腸	Chylomicron
A1	肝 + 小腸	HDL
E	肝 + 腦/皮膚/脾/睪丸	VLDL / IDL / chylomicron remnant
B100, A5, C2, C3	肝	LDL / VLDL / IDL

10.3.3 9.3.3 Lipoprotein 循環（簡化圖）

飲食脂肪 → 小腸 → Chylomicron (TG)
              → 進入血液 → LPL（外部）水解 TG → 釋放 FFA 給肌肉/脂肪
              → Chylomicron remnant → 肝（透過 LDLR / LRP）

肝合成 → VLDL (TG-rich)
       → LPL 水解 TG → IDL → 肝 LDLR 攝取
                       ↓ (HL 進一步水解)
                       LDL（cholesterol-rich）
                         ↓
                       LDLR 攝取（肝 + 周邊組織）
                       PCSK9 → 降解 LDLR（增加血漿 LDL）

HDL 雙向：CETP 將 CE 從 HDL 送往 VLDL/IDL/CR；TG 從 VLDL 送往 HDL
       Reverse cholesterol transport：HDL 從周邊組織取膽固醇 → 肝

10.3.4 9.3.4 CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein)

HDL ─CE→ VLDL / IDL / chylomicron remnant   (促動脈硬化 ← cholesteryl ester 跑去 atherogenic 顆粒)
HDL ←TG─ VLDL / IDL / chylomicron remnant   (HDL 帶走 TG)

CETP deficiency → HDL 升高（無法把 CE 送出去）

10.4 9.4 📚 Lipoprotein(a) — Williams 15 大幅增加篇幅

老師原話：Williams 15th 篇幅增加

10.4.1 9.4.1 結構

Lp(a) = APO(a) + APOB100  (透過雙硫鍵共價結合)
                ↑
         Kringle 重複結構（與 plasminogen 同源）
                ↓
         干擾纖溶酶原 → 易形成血栓（pro-thrombotic）

10.4.2 9.4.2 流行病學

Lp(a) ≥50 mg/dL = ASCVD 高風險族群（約 20% 人口）
Lp(a) 濃度主要由基因決定（LPA gene），非遺傳因素影響輕微

10.4.3 9.4.3 例外（會大幅 ↑ Lp(a)）

懷孕
生長激素治療
腎病症候群
腹膜透析

10.4.4 9.4.4 治療

藥物	降 Lp(a)
PCSK9 inhibitor	15-30%
Niacin	25-30%
Lipoprotein apheresis	50-70%（單次）
Lomitapide（MTP inhibitor）	中等
Pelecarsen（antisense oligonucleotide, ASO）	80-90%（trial）
Olpasiran（siRNA）	>90%（trial）

Statin 雖能降低 LDL，卻可能使 Lp(a) 上升 10-15%（重要陷阱）

10.5 9.5 📚 Diseases with Abnormal TG and Cholesterol（鄭老師大表必背）

10.5.1 9.5.1 TG 升高

異常	Congenital	Acquired
TG ↑	Familial chylomicronemia syndrome / Familial hypertriglyceridemia	LPL problems (AR) / Diet, alcohol / Estrogen, Resins, Antipsychotics
TG ↑ + HDL ↓	Hypoalphalipoproteinemia	DM / 腎衰竭 / Retinoid, beta-blockers / Obstructive liver disease

10.5.2 9.5.2 LDL 升高

異常	Congenital	Acquired
LDL ↑	Polygenic / Familial hypercholesterolemia (FH, AD) / Familial defective apoB100 (AD) / PCSK9 missense / Cerebrotendinous xanthomatosis / Sitosterolemia / AD/AR hypercholesterolemia	Anorexia nervosa / SGLT2i / Anticonvulsant

10.5.3 9.5.3 TG/LDL ↑

異常	Congenital	Acquired
TG/LDL ↑	Familial combined hyperlipidemia / Dysbetalipoproteinemia / Hepatic lipase deficiency	Nephrotic syndrome / Hypothyroidism / Lipodystrophies / HAART, Rapamycin, Cyclosporin, Thiazide
TG/LDL ↑ + HDL ↓		Steroid

10.5.4 9.5.4 HDL 異常

異常	Congenital	Acquired
HDL ↓	Apolipoprotein AI mutation / LCAT deficiency / ABCA1 deficiency	HIV / Liver failure, HCV / Cachexia, Malabsorption
HDL/LDL ↓		Hyperthyroidism（好人消耗變多）/ Sepsis（壞人消耗變多）
HDL ↑	CETP deficiency / Endothelial lipase deficiency	Estrogen / Alcohol / Phenytoin / Insulin in T1DM

10.5.5 9.5.5 LDL ↓

異常	Congenital
LDL ↓	Familial hypobetalipoproteinemia / Abetalipoproteinemia / Chylomicron retention syndrome

10.5.6 9.5.6 Dysbetalipoproteinemia（Type III hyperlipoproteinemia）

罕見但常考

APOE2 homozygosity（apoE2/E2 + 第二打擊：DM/HypoT/obesity）→ remnants 累積

表現：palmar xanthoma + 早發 CAD + tubo-eruptive xanthoma

特徵 lab：TG 與 cholesterol 同幅度升高（ratio ~1）；β-VLDL 出現

治療：fibrate / statin / 治療誘因

10.6 9.6 📚 LDL-C Target

10.6.1 9.6.1 ADA / 國際 / 2025 內科學誌 9 學會血脂共識

風險族群	LDL-C target	同時 % reduction
極高風險（ASCVD + 多 risk factor / 進行性）	<55 mg/dL	↓50% from baseline
高風險（ASCVD / DM ≥10 yr / FH）	<70 mg/dL	↓50%
中風險（DM / CKD / multi RF）	<100 mg/dL	↓30%
低風險	<130 mg/dL	-

10.6.2 9.6.2 Non-HDL-C 與 ApoB target（並行）

Non-HDL = LDL + 30

ApoB（更精準）= LDL number 對應

風險	Non-HDL target	ApoB target
極高	<85	<65
高	<100	<80
中	<130	<90

10.7 9.7 📚 Lipid-Lowering Agents

10.7.1 9.7.1 Statins（first-line）

抑制 HMG-CoA reductase → ↓肝細胞 cholesterol → ↑LDLR → ↓血漿 LDL

Statin	強度 / 標準劑量 LDL ↓
Rosuvastatin 20-40	>50%（high-intensity）
Atorvastatin 40-80	>50%（high-intensity）
Pitavastatin 4	35-45%（moderate-high）
Simvastatin 40	30-40%（moderate）
Pravastatin 40	25-30%（moderate）

副作用：myopathy / rhabdo / hepatitis / 新發 DM；亞洲人 reduce dose

10.7.2 9.7.2 Ezetimibe（add-on）

抑制 NPC1L1 → 阻斷 cholesterol 吸收

statin → 額外 LDL ↓ ~18%

10.7.3 9.7.3 PCSK9 Inhibitors

藥物	降 LDL	降 Lp(a)	給法
Evolocumab	>50%	15-30%	SC q2w / q4w
Alirocumab	>50%	15-30%	SC q2w

機轉：抗 PCSK9 mAb → 防 PCSK9 降解 LDLR → ↑ 表面 LDLR → ↓ LDL

10.7.4 9.7.4 Bempedoic acid（鄭老師強調）

抑制 ATP-citrate lyase (ACL) — HMG-CoA reductase 之前一步

機轉：在肝細胞才被 SLCO1B1 活化 → 沒有肌肉副作用

降 LDL 15-25%；不耐 statin 病人 / 加 statin

Citrate + CoA
    ↓ ATP-citrate lyase (ACL) ← Bempedoic acid 抑制
Acetyl-CoA
    ↓ HMG-CoA reductase ← Statin 抑制
Cholesterol

10.7.5 9.7.5 Inclisiran（siRNA）— Williams 15 增列

siRNA 透過結合 GalNAc（triantennary N-acetylgalactosamine）的結構來專一性地與肝細胞表面 asialoglycoprotein receptor (ASGPR) 結合

siRNA 進入肝細胞後具有長的生物半衰期：

給藥次序	時間
第 1 針	Day 0
第 2 針	Month 3
之後每 6 個月	Month 9, 15, 21…

Pooled meta-analysis (Orion 9, 10, 11)：已接受最大耐受劑量 statin + ezetimibe，再用 Inclisiran，LDL 再降 ~50% + MACE ↓ 24%

10.7.6 9.7.6 其他降血脂藥

Fibrate（fenofibrate, gemfibrozil）：PPARα → ↓TG（25-50%）+ ↑HDL；用於 TG >500 防胰臟炎
Niacin：↓TG + ↓Lp(a) + ↑HDL；副作用 flushing
Omega-3 fatty acid (Vascepa, Icosapent ethyl)：REDUCE-IT trial → ↓MACE 25%；TG >150
Lomitapide / Mipomersen / Evinacumab：FH severe / 罕用

10.8 9.8 📘 Williams 15 update 新增點

Lp(a) 大幅增加篇幅 — APO(a) 結構 / kringle / pro-thrombotic / 治療新藥（Pelecarsen ASO, Olpasiran siRNA）
Inclisiran (siRNA) 段落新增 — GalNAc-ASGPR 機轉 + 0/3/9 月給藥
Bempedoic acid (ATP-citrate lyase inhibitor) 新增
NPC1L1 + ABCG5/8 sitosterolemia 機轉
GDF15 與 lipid metabolism 部分相關段

10.9 9.9 🇹🇼 台灣 active 指引臨床建議

10.9.1 2025 內科學誌 9 學會血脂共識（重要！）

T2DM ≥10 年 = 高風險：LDL <70
ASCVD：LDL <55
9 學會聯合 — 內科 / 心臟 / 內分泌 / 神經 / 腎臟 / 老人 / 家醫 / 精神 / 腦中風 etc

10.9.2 DAROC 2023 台灣糖尿病血脂指引

與 9 學會 align；T2DM 主軸 statin first → ezetimibe → PCSK9i

10.9.3 健保給付（2026 現行）

Statin：所有 ASCVD / DM / CKD 等 1° 2° 預防皆給付
Ezetimibe：statin 不耐 / max statin 仍未達標
PCSK9i (evolocumab / alirocumab)：FH（HoFH 必給）+ ASCVD 高 LDL / max statin + ezetimibe 仍 LDL ≥100
Inclisiran：目前自費（健保未給付）
Bempedoic acid：自費
Pelecarsen / Olpasiran：尚未上市

10.10 9.10 🔢 必背數字 / 公式 / 切點

項目	數值
Lp(a) ASCVD 高風險	≥50 mg/dL（~20% 人口）
Statin ↑ Lp(a)	10-15%
PCSK9i ↓ Lp(a)	15-30%
LDL target 極高風險	<55
LDL target 高風險	<70
Non-HDL = LDL + 30	-
ApoB target 極高	<65
Inclisiran 給藥	Day 0 / Month 3 / 之後 q6m
Inclisiran 加 statin+ezetimibe ↓ LDL	50%
Inclisiran ↓ MACE	24%
High-intensity statin ↓ LDL	>50%

10.11 9.11 🏥 Cases（口試 5 分鐘模板）

10.11.1 Case 1：50 歲 ASCVD + DM + LDL 130 max statin + ezetimibe

目標：LDL <55（極高風險）

治療：加 PCSK9i (evolocumab 140 mg q2w) → LDL 降 >50% → 達標

若仍未達標 → 考慮 Inclisiran（自費）

10.11.2 Case 2：40 歲男性 LDL 380 + 角膜環 + 父親早發 MI

想到 FH (Familial Hypercholesterolemia)

基因 / 臨床標準（DLCN）診斷

治療：高強度 statin + ezetimibe + PCSK9i → 必要時 LDL apheresis；HoFH 加 Evinacumab

10.12 9.12 ❓ MCQ

Q1. Sitosterolemia 治療？

Statin
Ezetimibe
Fish oil
PCSK9i

答案：B — 鄭老師考古題！

解析：Sitosterolemia = ABCG5/8 mutation → 過度吸收植物固醇。Ezetimibe 抑制 NPC1L1 → 阻 plant sterol + cholesterol 吸收 + 飲食限制 plant sterol。

Q2. 下列何者不是肝臟合成的 apolipoprotein？

ApoB100
ApoB48
ApoE
ApoC2

答案：B

解析：ApoB48 + ApoA4 在小腸；其餘多在肝合成；ApoA1 + ApoE 還有腸 / 腦/皮膚等其他來源。

Q3. 下列哪個藥物可能升高 Lp(a)？

PCSK9i
Statin
Niacin
Inclisiran

答案：B

解析：Statin 雖降 LDL 但 ↑ Lp(a) 10-15%。PCSK9i / Niacin / Inclisiran 都降 Lp(a)。

Q4. Inclisiran 給藥次序？

Daily oral
Weekly SC
Day 0 → Month 3 → 之後每 6 個月
q2w SC

答案：C

解析：Inclisiran siRNA 半衰期長 → 0/3/9 月 / 之後 q6m。GalNAc-ASGPR-mediated hepatocyte uptake。

Q5. Bempedoic acid 機轉？

Inhibit HMG-CoA reductase
Inhibit ATP-citrate lyase
Inhibit NPC1L1
Inhibit PCSK9

答案：B

解析：Bempedoic acid 抑制 ATP-citrate lyase（HMG-CoA reductase 之前一步）。在肝細胞才活化 → 無肌肉副作用 → statin 不耐者選擇。

Q6. ACAT1 與 ACAT2 的差異？

ACAT1 在肝、ACAT2 在腸
ACAT1 在 macrophage（動脈硬化）、ACAT2 在肝/小腸（吸收）
兩者皆在肝
ACAT2 是 statin 標的

答案：B

10.13 9.13 💎 Pearls + Cross-ref

10.13.1 Pearls

NPC1L1 = ezetimibe 標的；ABCG5/8 突變 = sitosterolemia
HMG-CoA reductase = statin 標的；ATP-citrate lyase = bempedoic acid 標的
ACAT1 動脈硬化 / ACAT2 absorption
A4 + B48 唯二在小腸合成的 apolipoprotein
Lp(a) 主要由基因決定（懷孕 / GH / 腎病 / 腹膜透析例外）
Statin ↑ Lp(a) 10-15%（陷阱）
CETP deficiency → HDL ↑
Hyperthyroidism → HDL/LDL 都低（好人消耗變多）
Sepsis → HDL/LDL 都低（壞人消耗變多）
Inclisiran 0/3/9 月 + 之後 q6m → ↓ LDL 50% + ↓ MACE 24%

10.13.2 Cross-ref

Williams Bible 15e：Ch 41 Disorders of Lipoprotein Metabolism
台灣指引精華：Ch 8 DAROC 2023 血脂指引、Ch 9 2025 9 學會血脂共識
本書相關：Ch 8（NPC1L1 + ABCG5/8）、Ch 12（Hypothyroidism → ↑ TG/LDL）、Ch 11（Hyperthyroidism → ↓ HDL/LDL）

Chapter 10 Chapter 9 — 血脂異常 (Disorders of Lipoprotein Metabolism)

10.1 9.1 🎯 fellow camp 老師強調的考點

10.2 9.2 📚 Cholesterol Metabolism

10.2.1 9.2.1 Absorption（小腸吸收）

10.2.2 9.2.2 Synthesis（肝細胞合成）

10.2.3 9.2.3 Storage

10.2.4 9.2.4 Excretion

10.3 9.3 📚 Lipoprotein Structure & Metabolism

10.3.1 9.3.1 Lipoprotein 結構

10.3.2 9.3.2 Major Apolipoproteins

10.3.3 9.3.3 Lipoprotein 循環（簡化圖）

10.3.4 9.3.4 CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein)

10.4 9.4 📚 Lipoprotein(a) — Williams 15 大幅增加篇幅

10.4.1 9.4.1 結構

10.4.2 9.4.2 流行病學

10.4.3 9.4.3 例外（會大幅 ↑ Lp(a)）

10.4.4 9.4.4 治療

10.5 9.5 📚 Diseases with Abnormal TG and Cholesterol（鄭老師大表必背）

10.5.1 9.5.1 TG 升高

10.5.2 9.5.2 LDL 升高

10.5.3 9.5.3 TG/LDL ↑

10.5.4 9.5.4 HDL 異常

10.5.5 9.5.5 LDL ↓

10.5.6 9.5.6 Dysbetalipoproteinemia（Type III hyperlipoproteinemia）

10.6 9.6 📚 LDL-C Target

10.6.1 9.6.1 ADA / 國際 / 2025 內科學誌 9 學會血脂共識

10.6.2 9.6.2 Non-HDL-C 與 ApoB target（並行）

10.7 9.7 📚 Lipid-Lowering Agents

10.7.1 9.7.1 Statins（first-line）

10.7.2 9.7.2 Ezetimibe（add-on）

10.7.3 9.7.3 PCSK9 Inhibitors

10.7.4 9.7.4 Bempedoic acid（鄭老師強調）

10.7.5 9.7.5 Inclisiran（siRNA）— Williams 15 增列

10.7.6 9.7.6 其他降血脂藥

10.8 9.8 📘 Williams 15 update 新增點

10.9 9.9 🇹🇼 台灣 active 指引臨床建議

10.9.1 2025 內科學誌 9 學會血脂共識（重要！）

10.9.2 DAROC 2023 台灣糖尿病血脂指引

10.9.3 健保給付（2026 現行）

10.10 9.10 🔢 必背數字 / 公式 / 切點

10.11 9.11 🏥 Cases（口試 5 分鐘模板）

10.11.1 Case 1：50 歲 ASCVD + DM + LDL 130 max statin + ezetimibe

10.11.2 Case 2：40 歲 男性 LDL 380 + 角膜環 + 父親早發 MI

10.12 9.12 ❓ MCQ

10.13 9.13 💎 Pearls + Cross-ref

10.13.1 Pearls

10.13.2 Cross-ref

10.11.2 Case 2：40 歲男性 LDL 380 + 角膜環 + 父親早發 MI